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抗結核藥的不良反應預防及肝損害處理

   一、 常用抗結核藥物的不良反應及預防
    1、異煙肼(INH,H)
    對結核分枝桿菌具有強大的殺菌作用,是全效殺菌藥。可殺滅細胞內或細胞外的結核分枝桿菌。可殺滅快速增殖和慢速增殖的結核分枝桿菌。 
    異煙肼的不良反應 
    1)末梢神經炎  
    2)中樞神經系統障礙  
    3)肝損害  
    4)過敏反應  
    5)其它少見的不良反應 
    6)急性中毒解救 
    2、利福平(RFP,R)  
    對各種無論細胞內或細胞外,任何生長環境、生長狀態的結核分枝桿菌均有殺菌作用,是一種完全殺菌藥。對間歇生長的菌群具有比H更強的殺菌作用。  
    利福平的不良反應 
    1)肝毒性  
    2)過敏反應  
    3)類流感樣綜合征  
    4)胃腸道癥狀  
    5)類赫氏反應  
    6)偶致胎兒畸形  
    3、吡嗪酰胺(PZA,Z)  
    對人型結核分枝桿菌有較好的抗菌作用,而對其他非結核分枝桿菌不敏感。在酸性環境中有較強的殺菌作用,在PH5.5時殺菌作用最強,對酸性環境中緩慢生長的吞噬細胞內的結核分枝桿菌是目前最佳殺菌藥物。  
    吡嗪酰胺的不良反應  
    1)肝臟損害  
    2)胃腸癥狀  
    3)痛風樣關節炎  
    4)過敏反應 
    5)偶可引起潰瘍病發作,低色素貧血及溶血反應。
    4、鏈霉素(SM,S)
    為氨基糖苷類的廣譜抗生素,具有較強的抗結核分枝桿菌的作用。因僅對吞噬細胞外的結核分枝桿菌具有殺菌作用,為半效殺菌藥。可滲入胸膜腔、腹膜腔、心包腔、關節腔等體液中,但難以透過血腦屏障,腦膜炎時腦脊液中濃度雖略有增加但尚難達到有效濃度。  
    鏈霉素的不良反應  
    1)對第八對顱神經的毒性作用  
    2)腎毒性  
    3)神經肌肉阻滯  
    4)過敏反應  
    5、乙胺丁醇(EMB,E) 
    右旋體乙胺丁醇對結核分枝桿菌有較強的抑菌作用,對其他細菌和病毒則無抑制作用。E僅對各種生長繁殖狀態的結核分枝桿菌有作用,對靜止狀態的細菌幾無影響。對耐H、S的菌株仍有效,聯合應用H、R、S、Z則有延緩產生耐藥的作用,與其他抗結核藥物無交叉耐藥。  
    乙胺丁醇的不良反應  
    1)視神經損害  
    2)末梢神經炎  
    3)過敏反應  
    4)胃腸道反應  
    5)偶見肝功能障礙、高尿酸血癥、精神障礙、粒細胞減少、低血鈣等  。
    6、氟喹諾酮類藥物
    氟喹諾酮類藥物在抗菌作用的同時表現出良好的抗結核分枝桿菌的活性,與一線和二線抗結核藥物聯合組成抗結核方案,為MDR-TB治療結核病開拓了廣闊的前景。
    氟喹諾酮類藥物的不良反應 
    1)胃腸道反應:惡心,嘔吐,腹部不適或腹痛、腹瀉等。
    2)神經系統反應:頭痛,頭暈,失眠等。
    3)超敏反應:皮疹,瘙癢,藥物熱等。
    4)骨骼肌肉系統:主要表現為肌肉酸痛、肌腱疼痛,甚至斷裂:影響骨骺形成,故兒童、孕婦禁用。
    5)光敏反應。
    抗結核藥物不良反應處理原則
    化療中必須嚴密觀察各種藥物所致的不良反應,并依據臨床情況及時進行客觀指標的復查,一旦出現異常予以相應處理。 
    1、輕微反應者,可遵循醫囑對癥治療并于嚴密觀察下繼續用藥或暫時停藥。 
    2、嚴重反應者,立即停用抗結核藥物,視病情輕重積極給予相應處理或搶救,直至不良反應消失。 
    3、對任何表現形式的藥物過敏反應,及導致各種臟器中毒損害時,停用相應藥物并更改治療方案。 
    抗結核藥物不良反應的預防措施
    (1)詳細詢問病史:有無對藥物、食物過敏史,有無對抗結核藥物副反應史,有無癲癇、精神病既往史和家族史。既往的肝腎病史及肝腎功能以及女性病人有無懷孕等。
    (2)醫護人員要熟悉各種抗結核藥物可能產生的副反應,嚴格掌握適應癥及禁忌癥。每次治療及就診時均要仔細詢問有無藥物副反應。并預先告訴病人可能發生的副作用,一旦發生及時通報醫務人員。(保持電話聯系)
    (3)化療前常規檢查肝、腎功能及乙肝全套(兩對半等),對曾經使用抗結核藥物發生過肝、腎功能嚴重損害的病人,嚴禁使用同類藥物。
    (4)對已有肝損者(酗酒、乙肝大、小三陽;ALT>正常上限2~3倍,早期肝硬化;急慢性肝炎),尤其近期使用抗結核藥物發生過肝損者,對肝臟毒性大的藥物:如:氨硫脲、P、R、Th、Z等不宜使用,改用其他藥物,加強保肝治療,(肝太樂、聯苯雙酯、復方益肝靈、肌苷、護肝片等),并勸其戒酒,嚴密觀察。
    (5)對聽力異常及腎功能損害、老年人、孕婦及嬰兒,禁用氨基糖苷類抗生素;癲癇、精神病慎用H及環絲氨酸;膽梗阻、懷孕3個月以內的孕婦禁用R;視力減退,兒童禁用E。
    (6)使用過程中,尤其在頭2個月(強化期)中,應加強肝、腎功能、尿及有關血液方面的檢查,一旦發現副反應及時處理。
    (7)引起嚴重不良反應(如:過敏性休克、剝脫性皮炎、骨髓抑制、急性溶血反應、血小板減少性紫癜、視神經損害、聽力下降、肝功能衰竭)的藥品,一般不再重新使用。
    (8)目前,大多采用板式組合包裝藥,其藥品種類與劑量固定,因此,對老年人、兒童、女性、營養不良(或低體重)、嗜酒、吸毒等人群應特別關注,這類人易出現肝損害,用藥應密切注意,必要時可以改用單劑藥,并適當控制用藥劑量。
    二、抗結核藥物致肝損害及處理
    (一)藥物性肝損害,抗結核藥占第三位  為8%~13%。
    (抗生素  第一位  占24%~26%
      解熱鎮痛藥 第二位  占5%~19%)
      依次為R→TB1(氨硫脲)→1321(丙硫異煙胺)→Z→P→H,80%發生于用藥后1-7周內。
      抗結核藥物聯合應用是化療的基本原則,但聯用,尤其是H、R、Z合用易引起肝臟損害, 發生率為15%~30%。
    (二)肝損害定義:
     引起肝損害的主要藥物:異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸、丙硫異煙胺,其次是乙胺丁醇和氟喹諾酮類藥。
     1、間隔2周以上、連續2次檢測ALT>40U/L(正常值上限)或TB>19μmol/L(正常值上限);
     2、單次檢測ALT80U/L(正常值上限2倍)或TB>38μmol/L(正常值上限2倍)。
    凡符合其中之一即可定義為肝損害。
    如轉氨酶/堿性磷酸酶>5時,提示肝細胞損害,轉氨酶/堿性磷酸酶<2時,提示膽管損害,2-5間時,為混合性損害。
    肝損害嚴重程度分級:
    1、肝功能異常:40U/L<ALT≤80U/L,患者無相關癥狀和體征。
    2、輕度肝損害:80U/L<ALT≤120U/L,或38μmol/L<TB≤57μmol/L,或間隔2周以上、2次檢測ALT>40U/L(正常值上限)或TB>19μmol/L(正常值上限),病人無癥狀或僅有輕微癥狀。
3、中度肝損害:120U/L<ALT≤200U/L,或57μmol/L<TB≤95μmol/L;或80U/L<ALT≤120U/L和TB>38μmol/L(或伴有肝損害癥狀和體征)。
    4、重度肝損害:ALT>200U/L(正常值上限5倍),或TB>95μmol/L(正常值上限5倍),病人出現明顯肝損害癥狀和體征。
   (三)臨床表現:
    1、 藥物性肝炎,70-80%發生在用藥后2個月內,可表現為乏力、食差、惡心、嘔吐、上腹不適、脹痛、肝腫大、壓痛,尿色加深,如伴有黃疸可有皮膚、鞏膜黃染。肝功能檢查異常。
    2、急性、亞急性肝衰竭,病情迅速進展,極度乏力、厭食、嘔吐、肝臟進行性縮小,黃疸加深,出現腹水、出血傾向,可發生肝性腦病,肝—腎功能衰竭,如不及時搶救可引起死亡。
    3、肝內膽汁淤積,全身一般情況尚好,主要表現黃疸加深持續時間長,尿色深,皮膚癢、膽汁酸明顯增高。
    4、單純肝功能異常,轉氨酶超過正常值,但在上限2倍以內,無明顯癥狀。
   (四)藥物性肝損害的診斷依據:
    1、 應用有損肝臟的抗結核藥物
    2、 有肝損害癥狀和/或體征
    3、 肝功能異常達到肝損害標準
    4、除外其他原因引起的肝損害
    5、 關聯性評價
    (五)藥物性肝損害的臨床對策
    1、去除病因
    停藥指征
    ① 單純轉氨酶異常或輕度肝損害,轉氨酶<3ULN,無明顯癥狀,無黃疸,可在密切觀察下保肝治療觀察,如肝功能異常加重或出現明顯癥狀應停用有關抗結核藥物。
    ② 轉氨酶≥3ULN,有癥狀或伴有血膽紅素增高,應停止有關抗結核藥,保肝治療密切觀察。
    ③ 轉氨酶>5ULN,有明顯癥狀或黃疸,應立即停用抗結核藥,積極保肝治療,嚴重肝損害應住院采取綜合治療措施,有肝衰竭表現應積極采取搶救措施
    去除一切加重肝臟負擔的因素
    2、促進黃疸的消退
    黃疸的出現代表肝臟損害嚴重,在總膽紅素持續升高,特別是每日上升17.1umol/L 往往提示重癥肝損害,預后不佳
    黃疸的危害:膽汁淤積造成的肝細胞進一步缺氧壞死
    早期短程應用激素治療。防止因膽汁淤積造成的肝細胞缺氧性壞死。激素治療時間不宜過長,其用法強的松60mg每日一次,三天后減為60mg隔日一次,黃疸消退后強的松逐漸減量,一般在二~三周內停用。
    茵梔黃口服液等退黃治療。
    3、加速肝細胞解毒,促進肝細胞恢復
    ① 強力寧等甘草酸二胺類藥物治療 
    ②應用還原型谷胱甘肽 
    ③因治療方案中含有INH,故需應用大劑量的維生素B6來解救
    ④促進肝細胞再生
    4、對癥治療
    ①一般治療:臥床休息,每日補充足夠的液量和熱量,每日補夜3000 ml左右,及大量維生素C,B等。
    ②積極處理腹脹:
    a酸化結腸
    b增加消化酶
    c促進胃腸蠕動
    5、支持治療
    補充蛋白質。患者肝功能受損,蛋白合成受影響,重癥患者可出現低蛋白血癥,可靜脈補充支鏈氨基酸,飲食中以蛋、奶等優質蛋白為宜。飲食補充蛋白質以不腹脹為原則。
      結核內一科擅長處置抗結核藥物引起的各種不良反應。尤其對抗結核藥物引起肝損害治療有獨到之處。
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